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发布日期:2022-11-04 09:16    点击次数:135

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作家:作图丫

导语

T细胞组成了抗肿瘤免疫的主要组成部分。真切了解肿瘤微环境(TME)内的T细胞耗竭(TEX)异质性是克服TEX和改善临床上检查点阻断免疫疗法的关节。

配景先容

笃信宇宙也曾发现T细胞耗竭成为了最近热门盘问课题,今天小编为宇宙带来的这篇文章,作家对来自30种癌症类型的的9564个肿瘤样本的TEX亚型进行了全面的泛癌分析,文章发表在《eBioMedicine》上,影响因子为11.205,文章题目为:Pan-cancer landscape of T-cell exhaustion heterogeneity within the tumor microenvironment revealed a progressive roadmap of hierarchical dysfunction associated with prognosis and therapeutic efficacy。

数据先容

本盘问获得了TCGA数据库中30中癌症类型的临床病理数据、拷贝数数据、突变数据、抒发数据、甲基化数据等信息。还从GSE159251获得了三个晚期玄色素瘤样本的 10X 单细胞 RNA-seq 数据。

时间蹊径

本盘问时间蹊径如图所示。

收尾走漏

01 TEX在泛癌中的动态进展蹊径 为了量化TCGA中来自30种实体肿瘤类型的9564个肿瘤样本中TEX的含量,本盘问通过文件挖掘成就了TEX特异性通路的简编,包括肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素(IL)-2、插手素-g (IFN-g)和细胞毒性通路。然后本盘问使用ssGSEA从单个大块肿瘤组织样本的 RNA 测序数据中解构活跃的 TEX 特异性通路谱。通过档次聚类,从活跃的 TEX 特异性通路谱中揭示了五个主要的 TEX 开动的泛癌簇,称为 C1-C5(分别为 1667、1401、2475、3303 和 718 例;图 1a)。

接下来本盘问检查了 TEX 亚组与其免疫细胞融化活性 (CYT) 之间的关系。从 TEX 亚组 C1 到 C5的进展 ,CYT 评分显赫递减,浸润的 T 淋巴细胞品貌,如 CD8+ T 细胞、Th1、Th2 和 Th 17 CD4+ T 细胞,TEX 从 C1 到 C5 的每一个推动阶段都有所减少(图 1b),并知悉到 TCF1 和 T-bet 的抒发时势在五个 TEX 子组中存在显赫互异并呈着落趋势, TOX 从 TEX C1 到 C4也呈着落趋势,但在 C5 中最高(图 1c)。

图 1

不像以前,那个时候社会上对于大学生非常的看重,哪怕是高中学历都能找到不错的工作,大学生都可以直接坐上领导的位置。

“内卷”这个从人类学借来的词,本意是“没有发展的数量增长”。

此外,T 细胞抗原受体 (TCR) 信号和 B 细胞受体 (BCR) 信号在 TEX 的每个阶段都缓慢加多,此前已发现这是 TEX 的主要开上路分(图 1d)。这些收尾标明,从本盘问得出的五个 TEX 亚组不错准确地代表 TEX 分级阶段的生物学特征(图 1e)。这五个阶段分别被称为TEXprog、TEXint1、TEXint2、TEXint3、TEXterm。

接下来本盘问进一步盘问了TEX亚组与肿瘤类型和现存分子亚群的关系,收尾发现,尽管TEX亚组首先了不同的肿瘤类型和剖解位置,但不同的TCGA亚组和个体瘤类型在TEX亚群的组成上存在很大互异(图1f-g),比如 TEXint2 亚组在乳腺浸润癌 (BRCA)、结肠腺癌和 HNSC 中富集。此外,本盘问还发现 GBM、LGG 和 ACC 的 CpG 岛甲基化表型 (CIMP)-low、CIMP-intermediate、CIMP-high 亚型、LGG 和 GBM 的毛细胞星形细胞瘤样亚组在 TEXterm 亚组中止境丰富(图 1h )。总之,这五个TEX亚组代表了TEX进程下的分级功能进军的动态蹊径图,可用于横断面传统癌症临床病理分类,以揭示更多信息的免疫亚组。

02TEX分级功能进军异质性对癌症预后的影响 为了检查 TEX 分级功能进军对临床收尾的影响,本盘问在泛癌水虚心每种癌症类型中评估了TEX 亚组的预后价值。泛癌生计分析显现,不同 TEX 亚组肿瘤的总生计率(OS)有显赫互异(图 2a)。通过癌症类型特异性生计分析还揭示了在一些癌症类型中TEX亚组和OS之间的显赫关系性。如图 2b 所示,在SKCM和HNSC中,与其他TEX亚组比较,TEXprog亚组患者的生计率显赫提升,在其他癌症类型中趋势与之相背;TEXterm 亚组与雅致的预后关系,而 TEXprog 似乎与 LGG、胰腺癌 (PAAD)、葡萄膜玄色素瘤 (UVM) 和 THYM 的不良预后关系。

图 2

然后本盘问检查了TEX亚组和浸润免疫细胞之间潜在相互作用对患者预后的影响。如图2c所示,除TEXterm亚组外,大无数浸润的免疫细胞与不同TEX亚组的存活呈正关系或负关系。在TEXterm亚组中,共有5个免疫细胞亚群(Th1, Th2, Th17,单核细胞和M0巨噬细胞)被发现与生计显赫关系,举例Th17细胞的高浸润与TEXprog、TEXint1和TEXint2亚组的生计率提升相关,但与TEX int3和TEXterm亚组的生计率低相关(图2d)。 接下来,本盘问探讨了TEX亚组和癌症关系信号通路之间相互作用对患者预后的影响。如图2e所示,TEX亚群与标志性癌症信号通路之间的串扰不错介导对癌症患者预后的显赫影响。举例,氧化磷酸化通路高度活跃的患者在不同TEX亚组中雷同进展出更好的预 后(图2f),在TEXprog亚组中,TGF-b和b趋化因子通路高度活跃的患者雷同预后较差(图2g和h)。这些收尾标明TEX分级功能进军的异质性可能影响癌症预后,可行为癌症患者预后的可行预计主义。

03基于TEX的亚组显现出不同的免疫微环境 为了盘问耗竭进程中 CD8+ T 细胞的五个 TEX 亚群中的每一个中的干细胞样特质,本盘问使用干细胞特征基因富集评分 和 CD69 抒发水平来推断它们在个体患者中的祖细胞样表型和增殖技艺。收尾发现从 TEXprog 到 TEXterm 的干细胞特征基因的富集得分和 CD69 抒发水平动态镌汰,这标明在 TEX 时辰发生的这种分级功能进军与祖细胞样特征和增殖技艺镌汰相关(图 3a)。

接下来,本盘问使用 CIBERSORT 细胞反卷积步调阐明免疫细胞类型检查区分的 TEX 亚组之间的互异。此前Charoentong等人报道的signature也被期骗于使用ssGSEA步调考据TEX组中免疫细胞组成的检测收尾(图3b)。ssGSEA分析显现,跟着从TEXprog到TEXterm的分级功能进军的进展,免疫微环境中的大无数免疫细胞类型都进展出从免疫富集到免疫耗竭的着落情状(图3b)。如图3c所示,前三类免疫细胞类型包括先天免疫和符合性免疫。分别为M2巨噬细胞、CD8+ T细胞和静止CD4+挂念T细胞。TEXprog中CD8+ T细胞、活化CD4+挂念T细胞含量最高,M2巨噬细胞含量最低。促进肿瘤的M2表型和肥硕细胞的组成(图3c和d)在TEXterm中显现出比其他TEX组更大的规模。

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图 3

先天免疫分数 (IF) 不仅在 TEX 亚组之间存在显赫互异,何况在肿瘤类型之间也存在显赫互异。IF 中 33% 的肿瘤包括对免疫检查点扼制剂 (ICI) 最敏锐的肿瘤,举例 LUSC、LUAD、膀胱癌,止境是 LUAD.6 亚组、分泌亚组的 LUSC 和 BLCA.4 亚组(图 3e)。LGG 和多形性胶质母细胞瘤具有比其他肿瘤类型更高的 IF,标明在这些 TIMEs 中小胶质细胞的存在或缺失(图 3e)。在 IF 排行最高、最低和中间的三种代表性癌症类型中,精品久久九九久久精品特级黄色片每个 TEX 亚组中先天免疫细胞和 CD8+ T 细胞的比值显赫不同(图 3f)。

从富含基质的肿瘤(包括赘瘤、PAAD 和 KIRC)到基质衰退的肿瘤(举例 LGG 和 UVM),基质评分因肿瘤类型而异(图 3g)。在 LGG 中,基质评分与 CD8+ T 细胞的数目呈负关系,而在 PAAD和UVM 中显现相背的趋势(图 3h)。

04阐明TEX分类的泛癌亚组中的多组学变调 为了盘问 TEX 进程中发生的档次功能进军的分子特征,本盘问对五个 TEX 亚组之间的基因组变异、基因抒发和 DNA 甲基化谱进行了比较分析。通过比较基因组变调,知悉到 TEXterm 子集具有较低的突变负荷、拷贝数变调 (CNA) 背负和基因组不踏实性(图 4a-c)。这些收尾揭示了导致 TEX 的分级功能进军进程中的基因组变调。 接下来本盘问探究了 TEX 亚组中 568 个癌症开动基因的抒发谱,细目了 40 个与 TEX 关系的癌症开动基因。其中,40 个与 TEX 关系的癌症开动基因中有 31 个进展出从 TEXprog 到 TEXterm 的抒发水平缓慢镌汰,奉陪突变、CNA和DNA甲基化频率的加多。还发现 40 个与 TEX 关系的癌症开动基因中有 22 个与 ICI 关系,26 个基因与免疫走避密切关系,3 个基因与抗肿瘤免疫关系(图 4d)。

图 4

通过对 40 个 TEX 关系癌症开动基因的卵白质-卵白质相互作用 (PPI) 网罗分析,本盘问细目了一个由 28 个 TEX 关系癌症开动基因组成的 TEX 关系子网罗。它们包括 tolloid-like 1 (TLL1)、肌球卵白重链 11 (MYH11)、P2Y 受体眷属成员 8 (P2RY8) 和卵白激酶 D2 (PRKD2),它们在癌症免疫调节和免疫反馈调节中的作用仍然未知(图 4e )。这四个基因在五组之间的抒发时势显赫不同,同期在发生 TEX 发生时的分级功能进军中的抒发水平也缓慢镌汰(图 4f)。GO和KEGG功能富集分析标明,除了病毒感染以外,这个与 TEX 关系的子网罗与 T 细胞介导的细胞毒性、T 细胞激活和 T 细胞分化相关(图 4g )。 接下来本盘问检查了四种 TEX 关系基因在介导抗 PD-1 免疫调节反馈中的作用。在无叮咛组中抒发最高的 TLL1 的抒发水平互异显赫,但在叮咛组中抒发最高的 P2RY8 和 PRKD2 的抒发水平互异显赫(图 4h),标明这些基因不错调节抗肿瘤免疫反馈。

05 用于建模分级TEX阶段和预计免疫调节成果的基因特征 为了进一步探索在单细胞分辨率下轻狂的 40 个 TEX 关系癌症开动基因与 5 个 TEX 阶段之间的关联,本盘问分析了来自 3 名玄色素瘤患者的免疫细胞的单细胞转录组数据。使用 tSNE 将 10,518 个免疫细胞纠合成 17 个主要免疫细胞簇,用已有的 TEX 象征基因对 PD-1、粒酶 A (GZMA)、粒酶 B (GZMB)、C-X-C 基序趋化因子配体 13 (CXCL13) 等细胞类型进行防卫,轻狂出 17 个主要免疫细胞簇中的 9 个与 TEX 关系联,称为 TEX-C1-C9(图 5a-c)。TEX 关系癌症开动基因的抒发谱显现了这些 TEX 关系细胞类型中的分层和互异组成(图 5c),并将这些 TEX 关系细胞类型分类为五个 TEX 亚组(图 5d)。随后,本盘问使用深度神经网罗“自编码器”来评估每个与 TEX 关系的癌症开动基因的垂危性。阐明自编码器,每个与 TEX 关系的癌症开动基因的显赫性罕见 75%,这意味着它们在界说 TEX 亚组时必不行少(图 5e)。

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图 5

关于每种癌症类型,本盘问使用 8:2 的比例将泛癌数据赶快折柳为测验和测试部队。接下来本盘问开垦了一个基于机器学习 (ML) 的预计模子,称为 ML-TEX,在测验部队中使用 40 个与 TEX 关系开动基因和最新模子来推断大块肿瘤样本中的 TEX 分级阶段,包括 XGBoost、多元logistic、赶快丛林、救济向量机和前馈神经网罗(图 5f)。终末,本盘问发现基于 XGBoost 的 ML-TEX 在预计测验部队中的 TEX 分级阶段方面取得了优异的性能,具有不同 TEX 预计严重进程的患者的 OS 存在显赫互异,标明 ML-TEX 可用于预计泛癌生计率(图 5g)。为了细目 ML-TEX 是否可用于预计免疫检查点阻断 (ICB) 调节的反馈,本盘问将 ML-TEX 期骗于不同的免疫调节组,并将经受 ICB 调节的患者分为不同的 TEX 亚组。如图 5h 所示,TEX 关系的癌症生息基因在不同 TEX 亚组患者中进展出畅达的转录情状谱。具体来说,在从 TEXprog 到 TEXterm 的过渡时辰,PD-1、PD-L1 和 CTLA4 的抒发水平缓慢镌汰(图 5i)。ICB调节的叮咛者百分比在不同TEX亚组间互异显赫,其中 TEXint2 的反馈者百分比最高,而TEXprog 到 TEXterm 的其他四个 TEX 组的反馈者百分比呈着落趋势(图 5j )。随后本盘问在五个 TEX 亚组中评估了 ICB 调节的临床收尾,发当今显现反馈的组中,止境是 TEXprog、TEXint1 和 TEXint2,与无反馈组比较,知悉到更长的 OS(图 5k)。这些收尾标明 ML-TEX 行为预计 ICB 调节后患者的反馈性和存活率的故意器具具有深广的长进。

小编回来

本盘问得出了一个动态的、渐进的蹊径图和TME内TEX的分级功能进军景色,细目了5种泛癌TEX亚型,揭示了低免疫原性肿瘤中的癌症类型特异性TEX时势。比较之下,高免疫原性肿瘤雷同含有高频率的TEX祖细胞亚群。此外,TEX谱还揭示了不同癌症的预后、内在分子亚型散播、免疫微环境和多组学特征。网罗分析细目了4个之前未知与TEX关系癌症基因,并使用单细胞数据集考据了其与抗PD-1免疫调节反馈的可能关联。终末,本盘问开垦了一种基于机器学习的基因特征来建模分级TEX阶段,并在单细胞和免疫调节患者部队中进行了考据。本盘问已毕在于:首先,应进行进一步的分子实验以盘问 TEX 中细主义其他候选者的功能作用。其次,本盘问只测试和比较了几种常用的机器学习步调来推断大块肿瘤样本中的分层 TEX 阶段,应该在异日进行测试。第三,接头到不同恶性肿瘤和盘问中 T 细胞耗竭和其他生物学特征之间的复杂相互作用,应在前瞻性盘问和更多癌症类型中测试和考据所忽视的 TEX 生息的免疫调节成果预计因子 ML-TEX。总之,T细胞耗竭的关系思绪均在本盘问中有所体现,值得对T细胞耗竭感酷爱的宇宙进行学习鉴戒!

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